TKI的术后辅助治疗是近年来重要的临床研究进展，尤其以一代EGFR-TKI的术后辅助治疗数据最为充分。一代EGFR-TKI的术后辅助治疗经历了两个研究高潮，第一个高潮出现在2005年左右，包括RADIANT研究及BR19研究陆续启动；第二个研究高潮出现在2011年左右，包括ADJUVANT研究及EVAN研究等陆续启动。在三代药物“夹击”之下，一代EGFR-TKI的术后辅助治疗真的没有生存的余地吗？为何几款一代药物，唯独只有凯美纳拿到了适应症？ 早在2002年，将易瑞沙应用于术后辅助治疗领域的III期临床研究——BR19研究就已经开启。但前503例患者入组后，因无效性分析，研究被提前关闭，因为该研究并不基于突变对患者进行筛选。经过中位4.7年的随访后，并未发现吉非替尼术后辅助治疗可以改善患者的OS(HR=1.24)或DFS(HR=1.22)。4年后，第二个靶向辅助治疗的研究——RADIANT研究开启。虽然该研究已经有意识的筛选患者，但由于当时EGFR突变类型与一代EGFR-TKI疗效的关系尚不明确，因此，研究错误的以EGFR蛋白过表达和基因扩增(FISH方法检测)作为入组标准。最终，以失败告终。不过这个研究中，研究者将EGFR突变患者的DFS和OS设定为关键次要研究终点，共计161例(16.5%)患者，两组中位DFS分别为46.4个月和28.5个月(P=0.039)，但因该研究终点是序贯检验的方式，主要终点无达到统计学差异（见下图），所以EGFR突变患者的中位DFS也未达到统计学显著性差异。 RADIANT研究的DFS 2008年1月，第三项术后辅助治疗的研究—SELECT研究启动，该研究以EGFR突变作为入组条件，选对了人群，但该研究允许IA期患者入组且是单臂设计。虽然5年OS率为86%，与历史对照相比均有提高，但并未获得相应的适应症，但却提示我们：如果选对了合适的人群，或许TKI的术后辅助治疗会有一片新天地。由此，为第二次研究高潮的到来奠定基础。 SELECT研究数据 第二个研究高潮 当IPASS研究明确了EGFR基因突变与患者疗效之间的相关性后，由于基于标志物的筛选使得人群的选择更加精准，得到阳性结果的可能大大增加，因此，又出现了第二个研究高潮。包括ADJUVANT研究、IMPACT研究等均是在这个时候设计的。 ADJUVANT研究分析了术后辅助吉非替尼治疗与标准化疗的疗效及安全性，研究纳入了携带EGFR敏感突变且有淋巴结转移的患者，共计222例患者随机化。两组中位DFS分别为28.7个月和18.0个月，HR=0.6。但是，这一DFS的获益并未转化为OS的获益。更新后的OS数据发现，靶向治疗组和化疗组的中位OS分别为75.5个月和62.8个月，差异无统计学意义，HR=0.92，P=0.674。5年OS率分别为53.2%和51.2%，P=0.784。重要的亚组分析中，基于淋巴结转移同样未能发现获益人群，OS中，N1和N2的患者HR分别为0.97和0.92。 ADJUVANT研究的DFS及OS IMPACT研究与ADJUVANT研究几乎完全一致，共计232例患者纳入分析， IMPACT研究未能发现DFS获益，两组中位DFS分别为35.9个月和25.1个月，HR=0.92，P=0.63。OS同样未能展示获益，生存曲线未出现显著分开的趋势，HR=1.03，5年OS率分别为78%和74.6%。亚组分析中，II期和III期的患者，DFS的HR值分别为0.967和0.966，OS的HR值分别为0.954和1.094。 IMPACT研究的DFS及OS EVIDENCE研究则探索的是一代EGFR-TKI术后辅助治疗的疗效及安全性，全部数据发表于The Lancet Respiratory Medicine，给予凯美纳术后辅助治疗2年后，中位DFS由22.1个月延长至47.0个月，降低复发风险达64%，3年的DFS率分别为63.9%和32.5%。在亚组分析中，评估为N0-1和N2的患者，HR值均为0.36，均展现了获益；而不同T分期及手术方式的患者，同样可以从这样的治疗中获益或者展现获益的趋势。由于术后辅助治疗的时间往往更长，因此，药物的安全性就显得尤为重要，即使是较为轻度的不良反应，持续的存在也有可能对患者的生活质量造成影响。在EVIDENCE研究中，化疗组的严重不良反应发生率达到14%，而凯美纳组仅为1%。基于此，凯美纳成为首个，也是目前唯一一个获批，用于术后辅助治疗的一代EGFR-TKI药物。 EVIDENCE研究的主要数据 为何一代药物唯独凯美纳获批？ 在ADJUVANTA研究及IMPACT研究中，两条生存曲线分别在3年、4年左右的时候开始出现融合。这提示2年的术后辅助靶向治疗只是延迟了患者复发的时间，并未从根本上清除患者隐匿性微转移灶的出现，一旦患者停止靶向治疗，则在1-2年的时间内，患者即会迎来复发高峰，后续的靶向治疗很快抵消患者的DFS的获益。实际上，只有当隐匿性转移病灶被清除，才可以说患者得以通过辅助治疗获得治愈，最终的OS才能获得提高，如果只是推迟患者的复发，那最终的OS必然是阴性结果。在EVIDENCE研究中，即使经过4年的随访，两条生存曲线并未出现明显融合，提示这种治疗策略对于隐匿性转移不仅仅是抑制，而是做到了清除，这可能是为什么EVIDENCE研究基于DFS可以获批的原因，而这一点也是EVIDENCE研究与IMPACT研究及ADJUVANT研究最大的区别。 其实，在ADJUVANT研究的首次数据公布时，两条生存曲线在36个月的时候已经开始出现了融合的趋势，而两组DFS约10.0个月的差异也恰恰是晚期患者接受一代EGFR-TKI的中位PFS数据，因此，ADJUVANT研究DFS的获益转化为OS的获益并不是一个大概率事件，而后续更新的OS数据也印证的这种猜测；虽然EVAN研究两条生存曲线分开明显，未见到明显融合的趋势，其HR=0.268也是一个非常漂亮的数据，但需要注意的是，该研究在进行设计的时候，α=0.2，也即是说，研究允许有20%的可能获得假阳性结果，对于一项确认性研究，显然，这样的标准过于宽松，监管部门不能也不可能基于此批准扩大适应症，因为这样做风险太大，此外，EVAN研究的主要研究终点是2年DFS率，而不是中位DFS，在这种情况下，两组的中位DFS只能是探索性数据。在DFS是主要研究终点，是确证性数据的情况下，学术界都存在争议，更何况只是探索性质的DFS数据。所以，厄洛替尼未能获批也在情理之中。第一个研究高潮
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